Borgo deriva dal sassone burg (piccolo centro) come fu chiamato l’esiguo ammasso di edifici che nei pressi di S.Pietro costituì la Schola dei Sassoni dopo l’invasione germanica del 547 in una pianura a destra del Tevere detta Ager Vaticanus comprendente la collina omonima, il Gianicolo e Monte Mario.
Primi padroni del luogo erano stati gli Etruschi che sfruttarono la diversa composizione territoriale per costruire i loro manufatti e per le coltivazioni del tempo perché l’attività vulcanica e le continue alluvioni avevano lasciate nelle alture zoccoli tufacei e nella pianura sabbia e argilla, materiali usati da sempre dai maestri

vasai per fabbricare i loro vasellami, primi fra tutti i contenitori per il vino.
Contribuirono alle lavorazioni manuali e alle coltivazioni anche le fonti sorgive spontanee che vi erano come l’Acqua di S. Damaso che ancora sgorga nell’ omonimo cortile del Vaticano.
Da citare anche quelle estinte di Portacavalleggeri, di S. Maria delle Grazie e di Porta Angelica;dalla polla del Gianicolo l’acqua Lancisiana ancora fuoriesce nella Casa generalizia dei Gesuiti che si trova alle pendici del colle.  
In seguito i Borghi si moltiplicarono, ed ebbero una recinzione muraria detta Città Leonina.

 La sistemazione delle strade quasi ortogonali avvenne nel medioevo assumendo l’impronta barocco rinascimentale che conservò lungamente.
Secondo l’ordinamento cittadino di Augusto, il rione faceva parte della  XIV regione detta Transtiberime, per l’amenità del territorio, fu scelta dai nobili per edificarvi monumenti e ville, tra queste anche quella imperiale di Nerone circondata da boschetti e cascatelle tanto che il territorio era conosciuto come “ Giardini di Nerone” e comprendeva anche il Circo iniziato dalla madre Agrippina che poi il figlio portò a compimento. 
Nerone dopo il famoso incendio del 64 d.C. permise nella zona l’immigrazione dei superstiti fuggiaschi dal centro dell’Urbs andato in fumo cosicché, in breve il numero degli abitanti si moltiplicò sempre più.

Quando poi Costantino fece erigere la Basilica con la tomba del principe degli Apostoli, attorno alla chiesa fiorirono monasteri e centri di culto e, nell’800, Leone III vi fece apportare svariati restauri nell’intento di proteggere la tomba di S. Pietro, ma invano, giacché nell’ 846, sotto Sergio II, furono proprio i Saraceni giunti da Ostia a saccheggiare la Basilica.
Dopo il Sacco di Roma da parte dei Lanzichenecchi di Carlo V che avvenne il 6 maggio 1527, fu costruitoil Passetto inteso a congiungere la Basilica con Castel Sant’Angelo, si aprì la Porta Angelica, la strada centrale del nuovo insediamento, si chiamò Borgo Pio; sorsero costruzioni importanti come la chiesa della Traspontina, S. Anna dei Palafrenieri, e furono abbellite le Logge vaticane.

Intanto il profilo sia amministrativo che urbanistico di Roma stava cambiando radicalmente con la fine della sovranità pontificia.
Roma divenne Capitale d’Italia prendendo nuove iniziative che comportava principalmente un diverso assetto di questo Rione i cui abitanti il 2 ottobre 1870 votarono unanimemente per l’annessione al Regno d’Italia e per le “Leggi delle guarentigie”a Borgo avvenne anche la separazione fisica col Vaticano e poco dopo fu edificato accanto il Quartiere Prati di Castello.
Seguirono progetti infiniti per la soppressione della Spina di Borgo che comportava la strettoia di vie parallele per raggiungere la Basilica, specialmente con le automobili che cominciavano a transitare in notevole numero.  
Fra controversie e decisioni si addivenne alla demolizione quasi completa di questa parte che vide la scomparsa definitiva del vecchio assetto viario e dal 1936 al 1950, l’apertura di via della Conciliazione portò ad una visuale della Basilica di San Pietro completamente diversa disperdendo per sempre il primitivo assemblaggio di Borgo. I radicali cambiamenti cancellarono palazzi e vie storiche e produssero quelle novità che ancora comportano assestamenti e modifiche richieste dal progresso che incombe.
Così i sottopassaggi, i parcheggi automobilistici, l’ammodernamento dell’Ospedale Santo Spirito, l’agglomerato del Castello con fossato e giardino seppure hanno dato più respiro a tutto il Rione permettendo un migliore afflusso dei pellegrini nella piazza di San Pietro hanno cancellato del tutto l’impronta antica. La limitazione odierna di Borgo : piazza Adriana, riva destra del Tevere fino a piazza della Rovere, via San’uffizio, largo degli Alicorni, piazza Pio XII, largo del Colonnato, via della Città Leonina, via di Porta Angelica, piazza del Risorgimento, via Stefano Porcari, via Alberico II.